缺，公元前335年，在科林斯重新得到除斯达之外的希腊城同盟支持的亚历山大征其顿北雷斯蛮族，为东征东方大陆稳固北防线，并报复公元前338年当地特里利落对腓力二世队的偷击和战利品的盗窃。

此战之后，他发现波斯的海军优势对他的后勤补给产生严重困扰，但是当时希腊又没有足够大的舰队来挑战波斯的制海权；因此他决定采取一个笨办法，从陆地上攻占所有的东地中海港和基地，亚历山大西里西亚地区发，一路征战南下叙利亚地区，腓尼基地区，直到埃及。

当时波斯帝国省份的三位总督，包括波斯皇帝大士的女婿，集结了四万大军在格拉尼库斯河与亚历山大正面战；亚历山大在格拉尼库斯战役中自己率领着近卫骑兵“伙伴骑兵”（皇家骑兵），率先与波斯骑兵战，两位波斯帝国总督被亚历山大和他的“伙伴骑兵”们杀死。

在围攻西顿期间，亚历山大曾经收到波斯皇帝的一封书笺，提为了达成和平协议，他愿把半个波斯帝国割让给亚历山大；亚历山大的将军帕曼纽认为这个建议很好，他说：“如果我是亚历山大，我就采纳这个建议”，亚历山大则是回答：“如果我是帕曼纽，我也许会采纳这个建议。”(未完待续。)

此战亚历山大的军队几乎全歼了波斯帝国大军，波斯帝国的大士皇帝被迫落荒而逃；为了巩固侧翼，亚历山大没有选择穷追下去，而是回军继续向南征服东地中海沿岸港，经过七个月的艰难围攻，终于攻克了腓尼基地区的西顿城。

他将三百副波斯铠甲作为给雅典娜的祭品送回雅典卫城，带着如下题字：“来自亚历山大，腓力之，和希腊人（除了斯达人）的奉献，从居住在东方大陆的野蛮人夺取。”

亚历山大自己的盔和帽缨也被其中一位波斯总督的战斧劈掉，另外一位波斯总督在亚历山大后偷袭时被亚历山大的将克利图斯杀死；为恐吓为波斯人效劳的希腊雇佣兵，亚历山大让队于战场上屠杀了大分希腊雇佣兵，其余被押回其顿王国本土迫劳动。

亚历山大首先率领队攻克了西里西亚地区，消灭了驻守在那里为数不多的波斯队；随后向叙利亚北，途中波斯皇帝大士御驾亲征，从东方大陆腹地征调几十万大军现在亚历山大的背后，切断其顿军的供应线，亚历山大则回军面对大士的优势兵力，行了伊苏斯战役。

亚历山大自己则是带着由其顿王国和其他希腊城组成的三万余众步兵和四千余众骑兵越过了琴海；虽然他的征弥补了腓力二世遗留给他的债务，空虚的国库却使他只带了30天的补给。

东方大陆以后，亚历山大的队急需通过征服得到补给；而波斯帝国的希腊雇佣军统帅蒙农却是建议波斯总督焚烧周边的田地，但由于波斯帝国的总督怜惜他们的财产，未被采纳。

虽然每场战斗初期亚历山大是在后方坐镇指挥，但他的方针是如果队发动决定攻，他则先士卒；这冒险的战术使他屡次受伤，但士兵们看到他与他们生死与共，并不要求他们去冒那些他自己不愿冒的危险，这对鼓舞他们的士气影响大。

亚历山大的军队与波斯军队相比虽然是敌众我寡，尽存在许多不利，但亚历山大仍对波斯军队致以一系列毁灭的打击，取得了胜利；他的成功有三个主要原因：第一，腓力二世留给他的军队比波斯军队训练有素；第二，亚历山大是一位杰天才将领；第三，亚历山大本人有英勇无畏的神。

虽然薛西斯一世被打回波斯之后也再没有攻希腊，但薛西斯一世在公元前480年火烧雅典卫城及其他被认为渎神的行为使得亚历山大时期的希腊政界仍存在着报仇和反攻波斯的声音，这也被腓力二世和亚历山大所利用。

希腊与波斯的敌对始于公元前6世纪，当时位于东方大陆的自由希腊城沦陷于向西扩张的波斯帝国；在奥尼亚叛和拉松战役后，公元前481年，波斯帝国薛西斯一世在第二次波希战争时试图占领整希腊。

以父亲被波斯人刺杀和“解放东方大陆上的希腊城”的号，公元前334年亚历山大征东方大陆，母亲奥林匹亚丝则留在佩拉执政，安提帕特也留守在其顿，以约一万两千步兵和一千五百骑兵维持对其顿王国内的稳定。